Trong thực tế lâm sàng, nhiều bệnh nhân biểu hiện các bất thường về phát triển hình thể, thần kinh hoặc giới tính với mức độ đa dạng và không đặc hiệu. Do sự chồng lấp về triệu chứng giữa các bệnh lý khác nhau, việc chẩn đoán bằng các phương pháp lâm sàng và xét nghiệm thông thường gặp nhiều hạn chế, đặc biệt đối với các bệnh hiếm có căn nguyên di truyền. Trong nhiều trường hợp, nguyên nhân bệnh chỉ được làm rõ khi áp dụng các phân tích di truyền chuyên sâu.

Các đột biến gen, dù chỉ là những thay đổi nhỏ trong trình tự DNA, có thể gây ảnh hưởng đáng kể đến chức năng sinh học và sự phát triển của cơ thể. Đối với các bệnh hiếm có nguồn gốc di truyền, biểu hiện lâm sàng thường đa dạng và phức tạp, gây khó khăn cho việc chẩn đoán nếu không có sự hỗ trợ của dữ liệu di truyền.

Sự phát triển của công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới, đặc biệt là giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (Whole Exome Sequencing - WES), đã mở ra hướng tiếp cận hiệu quả trong nghiên cứu và chẩn đoán bệnh di truyền. Phương pháp này cho phép phân tích đồng thời phần lớn các gen mã hóa protein - nơi tập trung đa số các đột biến gây bệnh, từ đó giúp phát hiện một cách hệ thống các biến thể di truyền hiếm gặp.

Tại Việt Nam, dữ liệu di truyền liên quan đến các bệnh hiếm như loạn sản xương, rối loạn phát triển giới tính, suy tuyến yên bẩm sinh, não bé kèm bất thường cơ thể và loạn dưỡng não chất trắng còn hạn chế. Phần lớn các trường hợp vẫn được chẩn đoán dựa trên biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm cơ bản, dẫn đến nguy cơ chẩn đoán chưa đầy đủ hoặc chưa xác định được căn nguyên di truyền.

Xuất phát từ thực tiễn đó, đề tài “Nghiên cứu đột biến gen ở các bệnh nhân người Việt Nam mắc một số bệnh hiếm gặp bằng công nghệ giải trình tự gen toàn bộ vùng mã hóa” (Mã số: KHCBSS.01/22-24) do GS.TS. Nguyễn Huy Hoàng và nhóm nghiên cứu Viện Nghiên cứu hệ Gen (nay là Viện Sinh học) - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã được triển khai với mục tiêu làm sáng tỏ căn nguyên di truyền của các bệnh hiếm gặp này trên quần thể người Việt Nam.

Xác định căn nguyên di truyền ở bệnh nhân mắc bệnh hiếm

Nhóm nghiên cứu đã thu thập mẫu máu của 17 bệnh nhân thuộc năm nhóm bệnh hiếm khác nhau, đồng thời thu thập thêm mẫu của 44 thành viên gia đình để phục vụ phân tích di truyền phả hệ. DNA được tách chiết, xây dựng thư viện và giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa bằng hệ thống giải trình tự gen thế hệ mới.

Kết quả phân tích cho thấy hàng trăm biến thể di truyền được phát hiện trên các gen liên quan đến các nhóm bệnh nghiên cứu. Sau quá trình sàng lọc dựa trên tần suất xuất hiện, dự đoán ảnh hưởng chức năng và so sánh với các cơ sở dữ liệu quốc tế cũng như dữ liệu người Việt, nhóm nghiên cứu đã xác định được 18 - 19 biến thể có ý nghĩa bệnh lý, phân bố trên 14 - 17 gen khác nhau, với mô hình di truyền rõ ràng trong từng gia đình.

Trong nhóm loạn sản xương, các đột biến gây bệnh được phát hiện trên các gen như FGFR2, FGFR3, RUNX2, PHEX và một đột biến lệch khung mới trong gen BAAT, được ghi nhận lần đầu ở bệnh nhân người Việt.

Các biến thể ở các gia đình bệnh nhân mắc bệnh loạn sản xương

Đánh giá X-quang của bệnh nhân được chẩn đoán loạn sản xương. Hình ảnh X-quang cho thấy xương quay và xương trụ bẩm sinh bị cong ở tay trái (A), xương chày bị cong ở chân trái và xương đùi bị cong ở cả hai chân (B)

Ở nhóm bệnh suy tuyến yên đã phát hiện hai biến thể gây bệnh trên 2 gen POU1F1 và CDH7 trong các gia đình bệnh nhân.

Các biến thể ở các gia đình bệnh nhân mắc bệnh suy tuyến yên

Vị trí của các biến thể POU1F1 trong protein (a) và của p.Arg143Gln trong cấu trúc không gian ba chiều của PIT-1 người (b)

Ở nhóm loạn dưỡng não chất trắng, phân tích WES cho phép phân biệt chính xác các thể bệnh có biểu hiện lâm sàng tương tự, đồng thời xác định cơ chế di truyền lặn thông qua phân tích phả hệ. Nghiên cứu cũng ghi nhận trường hợp đầu tiên tại Việt Nam mắc bệnh PKAN do mang hai đột biến dị hợp tử kép trên gen PANK2, qua đó xác định rõ căn nguyên phân tử của bệnh.

Các biến thể ở các gia đình bệnh nhân mắc bệnh loạn dưỡng não chất trắng

Hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) trọng số T2 ở bệnh nhân có dấu hiệu “mắt hổ”, một đặc điểm điển hình của thoái hóa thần kinh liên quan đến pantothenate kinase, cho thấy vùng giảm tín hiệu rõ rệt tại nhân cầu nhạt (globus pallidus)

Ngoài ra, một biến thể mới trong gen HPDL và AARS2 cũng được phát hiện ở bệnh nhân mắc bệnh não bé kèm bất thường cơ thể.

Các biến thể ở các gia đình bệnh nhân mắc bệnh não bé đi kèm với bất thường cơ thể

Các kết quả nghiên cứu đã khẳng định giá trị của việc kết hợp phân tích giải trình tự toàn bộ vùng gen mã hóa với dữ liệu lâm sàng và phả hệ gia đình trong chẩn đoán và quản lý bệnh hiếm. Trên cơ sở đánh giá tổng thể, Hội đồng nghiệm thu cấp Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam ghi nhận đề tài được triển khai bài bản, có chiều sâu khoa học, tạo lập các bộ dữ liệu di truyền có giá trị sử dụng lâu dài cho nghiên cứu và thực hành lâm sàng. Điểm nổi bật của nghiên cứu không chỉ ở số lượng biến thể được phát hiện mà còn ở giá trị khoa học mới và tính ứng dụng thực tiễn rõ ràng. Nhóm nghiên cứu đã xây dựng thành công 5 bộ dữ liệu giải trình tự toàn bộ vùng gen mã hóa cùng các biến thể gây bệnh tương ứng với 5 nhóm bệnh hiếm khác nhau. Đề tài cũng mang lại những đóng góp thiết thực cho công bố khoa học với 4 bài báo quốc tế thuộc danh mục SCIE, 1 bài trên tạp chí quốc gia uy tín, đồng thời góp phần đào tạo nhân lực nghiên cứu trong lĩnh vực di truyền y học.

Nghiên cứu của GS.TS. Nguyễn Huy Hoàng và đồng nghiệp không chỉ làm sáng tỏ căn nguyên di truyền của năm nhóm bệnh hiếm ở bệnh nhân bằng cách tiếp cận hệ thống, kết hợp giải trình tự toàn bộ vùng gen mã hóa với phân tích phả hệ và kiểm chứng biến thể mà còn đặt nền móng cho việc xây dựng cơ sở dữ liệu di truyền đặc thù cho người Việt. Các bộ dữ liệu kiểu gen - kiểu hình tin cậy cùng những phát hiện đột biến mới và các ca bệnh đầu tiên tại Việt Nam, đã khẳng định năng lực làm chủ công nghệ và khả năng chuyển hóa nghiên cứu vào thực hành lâm sàng của nhóm. Trên cơ sở đó, nghiên cứu mở ra hướng phát triển y học chính xác trong chẩn đoán, tư vấn và quản lý bệnh hiếm, thông qua việc mở rộng quy mô mẫu và tích hợp chặt chẽ dữ liệu di truyền với dữ liệu lâm sàng.

Nguồn: Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam; 15/02/2026

Cung cấp tin: Chu Thị Ngân, Trung tâm Dữ liệu và Thông tin khoa học
Xử lý tin: Thanh Hà